先锋影音电影 北京大学第三病院乔杰团队在Nature发表克氏详尽征男性不育机制商议新遵循
2024年10月30日,北京大学第三病院妇产科乔杰/袁鹏/闫丽盈/魏瑗团队衔尾在《当然》(Nature)发表了题为“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells(独特的X染色体怎样毁伤男性胎儿生殖细胞发育)”的商议著述先锋影音电影。
该商议以导致男性不育最常见的性染色体疾病——克氏详尽征(核型47,XXY)为代表,系统揭示了独特的X染色体导致男性胎儿生殖细胞(Fetal germ cell, FGC)发育极端的分子机制,何况发现了改善该类患者生殖虚浮的潜在干掂量谋,为其不育症的早期调养提供了表面依据。
论文截图
生殖细胞平常发育是个体发育及种族养殖的根底。乔杰院士团队一直勇猛于生殖细胞发育调控机制商议,前期责任系统领悟了东谈主类生殖细胞从胎儿到成东谈主各阶段的发育特征,确立了不同阶段细胞的转录图谱和表不雅遗传图谱,揭示了生殖细胞平常发育的调控机制(相关商议发表在Cell, 2015;Cell Stem Cell, 2017;Cell Research, 2017;Cell Stem Cell, 2018;Molecular Cell, 2018;Cell Research, 2021),为证实不孕不育的病理机制奠定了基础。
克氏详尽征是导致男性不育最常见的遗传学病因之一,发病率约为1/600,其染色体核型为47,XXY,较平常男性(46,XY)多一条X染色体,主要证实为不育,其生殖细胞在芳华期前就大都丢失,伴跟着曲细精管纤维化等病理调动。
既往觉得克氏详尽征导致的无精子症无法调养,跟着辅助生殖工夫的发展,此类患者不错通过睾丸显微取精术获取后代。然而,仍然有近一半的患者无法获取可用的精子。因此,针对克氏详尽征生殖细胞发育极端的机制商议,将有望为该类患者提供新的诊疗计谋。
几十年来,对于克氏详尽征的商议多聚焦在成东谈主阶段(此时生殖细胞仍是大都丢失),主要针对性腺内其他体细胞进行了分析,这些体细胞的极端是否与生殖细胞丢失有径直关系,尚无定论。
基于前期商议中发现的东谈主类FGC在早期发育进程中存在X染色体再行激活这一枢纽特征,团队提议,克氏详尽征患者胎儿期的生殖细胞可能仍是出现X染色体剂量极端,并可能是其生殖虚浮的分子基础。因此,商议胎儿期的生殖细胞可能是发现发育极端的枢纽,团队对此开展了潜入商议。
商议领先明确了克氏详尽征患者的生殖细胞在胎儿阶段就出现了发育极端,其FGC大多数(约81%)停留在早期阶段(平常男性对照中这一比例仅为15%),而FGC总和与平常男性对照比较莫得显赫互异,指示克氏详尽征患者的FGC发生了严重的发育遏止,但此时生殖细胞尚未出现清爽丢失。
此后,团队发现克氏详尽征患者FGC多能性升高和分化潜能缩小是导致其发育遏止的原因,其中独特X染色体起到枢纽作用:克氏详尽征患者FGC中两条X染色体都处于活跃情景,X连锁基因的抒发剂量远高于平常男性,导致WNT和TGF-β等通路活性上调,细胞周期过度活跃,碎裂其班师参加有丝折柳静止阶段(晚期阶段),最终导致FGC发育遏止。
此外,克氏详尽征患者FGC核心纽基因运行子的甲基化极端也可能是其发育遏止的原因。DNA甲基化分析兑现还指示,克氏详尽征早期FGC的全基因组(包括钤记基因)甲基化水平缩小,而类似元件SVA的甲基化水平升高,这些表不雅遗传极端的意旨有待进一步商议。
除了发育遏止,克氏详尽征FGC另外一个枢纽极端是迁徙受损。既往商议标明,东谈主类FGC在妊娠中晚期需要从睾丸索中心迁徙到基底部,以进一步分化为精原干细胞,从而酿成出死后男性的“生精池”。未能迁徙至睾丸索基底部的生殖细胞则因无法完身分化而圆寂。
该商议发现,睾丸索中的援救细胞介导了FGC的迁徙。然而,在克氏详尽征胎儿中,援救细胞的迁徙能力下落,且与生殖细胞间的互作松懈,最终引起FGC和援救细胞向睾丸索基底部的迁徙受损。克氏详尽征患者FGC发育遏止和迁徙受损最终都会导致其出死青年殖细胞数目减少。
终末,团队探索了营救克氏详尽征FGC发育遏止的计谋,兑现通晓,TGF-β扼制剂不错显赫促进克氏详尽征FGC的分化。这些发现为早期调养克氏详尽征不育症提供了遑急参考。
克氏详尽征患者FGC发育极端机制暗示图
要而论之,本商议揭示了克氏详尽征患者早在胎儿期就出现了生殖细胞发育极端,并证实了其中的分子机制,提议了改善发育虚浮的潜在设施,为该类患者不育症的早期调养提供了遑急的表面基础。
北京大学第三病院乔杰诠释、袁鹏副商议员、闫丽盈诠释、魏瑗诠释为该论文的共同通信作家,卢永杰博士后、秦萌博士、贺麒龙博士后、花凌月博士和王人心童博士为共同第一作家。该商议获取国度当然科学基金、国度重心研发盘算、中国科协青年东谈主才托举工程以及北京大学第三病院临床部队栽培技俩资助。
全文联结:https://www.nature.com/articles/s41586-024-08104-6
(北医三院)
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